Equines Cushing Syndrom (ECS)

Pferd ECF photocaseDer Hyperadrenocortizismus des Pferdes wird als equines Cushing Syndrom bezeichnet. Fast immer ist ein Hypophysenadenom der Pars Intermedia die Ursache für ein  Cushing-Syndrom beim Pferd. Meist tritt die Erkrankung bei älteren Pferden auf, es kommen aber auch Erkrankungen bei Pferden unter 20 Jahren vor.
Bei jüngeren Pferden werden Fellveränderungen seltener gesehen. Da die, für die Erkrankung sonst typischen, Konditionen: „alt“ und „Hirsutismus“ fehlen, besteht die Gefahr das ECS bei diesen Tieren zu übersehen.

Symptome
Hirsutismus (verzögerter, unvollständiger oder langsamer Fellwechsel, häufig mit langen gelockten Haaren) ist für den Besitzer oft ein auffälliges Symptom.

Meist wird in diesem Zusammenhang auch erwähnt, dass die Pferde schon seit einiger Zeit vermehrt schwitzen und unter Apathie, Leistungsschwäche und/oder Gewichtsabnahme leiden. Dabei sind oft Fettablagerungen in Kruppe, Hals und vor allem supraorbital zu finden.
Fortgeschrittene Fälle können unter einer generalisierten Muskelatrophie leiden.
Ein Grossteil der Patienten zeigt Polydipsie/Polyurie.
Auch ein Auftreten von Hufreheschüben unbekannter Genese kann einen Hinweis auf ECS geben.
Sekundär kommt es oft zu einer erhöhten Infektanfälligkeit, zum Steroiddiabetes, Kreislaufproblemen, Krämpfen und Beeinträchtigungen des Visus.
Stuten entwickeln manchmal Fertilitätsstörungen.

Pathogenese/Pathophysiologe des ECS

In fast allen Fällen beruht das ECS auf Neoplasien der melanotropen Zellen der Pars Intermedia der Hypophyse.
Die Folge ist eine vermehrte Bildung von biologisch aktivem ACTH bei gleichzeitigem Fehlen der negativen Rückkopplung, da die melanotropen Zellen der Pars Intermedia keine Glucocorticoid-Rezeptoren besitzen sondern dopaminerg gesteuert werden.
Ferner wird über niedrige Dopamin-Konzentrationen in der Pars Intermedia bei Pferden mit ECS berichtet. Dies führt zu einer Erhöhung des Serum ACTH-Spiegels um das bis zu 600-fache.

Anders als zu erwarten, muss der Cortisolserumspiegel bei der labormedizinische Untersuchung nicht erhöht sein. Das Problem ist vielmehr im Verlust der diurnalen Rhythmik der Cortisolsekretion mit der Folge eines „relativen Zuviels an Cortisol“ zu sehen.

Nicht alle beobachteten Symptome lassen sich mit den bisherigen Erkenntnissen befriedigend erklären.
Einige Autoren meinen, dass die tumorös entartete Pars Intermedia bei entsprechender Expansion den Druck auf den Hypothalamus erhöht,  sowie auf die kapillären und neuralen Verbindungen zwischen Hypophyse und Hypothalamus.
Da der Hypothalamus den Fellstoffwechsel, die Körpertemperatur und den Appetit steuert, könnten demnach diese Funktionen durch Druck beeinflusst werden. Mögliche Folge: Hirsutismus, Schwitzen oder Appetitlosigkeit. Druck auf den Sehhnerv könnte auch eine Visusbeeinträchtigung zur Folge haben.

Eines der Leitsymptome beim ECS sind Reheschübe ungeklärter Genese.
Die Erfahrung zeigt, dass durch exogen angewandte Corticosteroide Hufrehe ausgelöst werden kann – wenngleich nicht regelmäßig. Außerdem liegt der Serum-Cortisolspiegel trotz hohem ACTH-Spiegel häufig im Normbereich.
Es bleibt also zu klären inwieweit ein Verlust der diurnalen Rhythmik der Cortisolsekretion ursächlich für die Hufrehe ist.

Polyurie und Polydipsie werden meist zusammen mit dem, bei fortgeschrittener Pathologie häufig auftretenden, sekundärem Steroiddiabetes gesehen und können ebenfalls mit der veränderten Cortisolsekretion  mit Folge einer Hyperglycämie in Zusammenhang gebracht werden.

Labordiagnostik

Beim gesunden Tier wird eine ACTH Ausschüttung aus dem Hypophysenvorderlappen über eine negative Rückkopplung durch Cortisol gehemmt.
Da diese beim ECS Patienten nicht stattfindet ist in der Regel ein deutlich erhöhter ACTH-Spiegel im Blut nachweisbar. Der Nachweis dieses Parameters in Kombination mit klinischen Symptomen lässt meist eine eindeutige Einschätzung der Erkrankung zu.
In Fällen mit zweifelhaften Plasmawerten kann der Dexamethason-Suppressionstest einen Verdacht erhärten.
Bei normalem Plasma- ACTH und einem positiven Dexamethason-Suppressionstest kommt differentialdiagnostisch eine, beim Pferd äusserst selten auftretende,  Nebennierenrinden-Neoplasie in Frage.
Falls etwa während eines akuten Reheschubes die Corticosteroid-Gabe bedenklich erscheint, kann alternativ ein TRH-Stimmulationstest durchgeführt werden.
Beide Tests können auch kombiniert durchgeführt werden.

ACTH-Plasmaspiegel

Bei Studien variieren die ACTH – Serumnormwerte für Pferde geringfügig. Insgesamt betrachtet liegen sie in einem Bereich <50 pg/ml. Bei synlab.vet wird mit einem Referenz-Bereich bis 40 pg/ml gearbeitet.In der Literatur werden verschiedene ACTH-Plasmaspiegel bei gesunden Pferden und Ponys festgestellt. Eine Autorengruppe findet unterschiedliche Werte bei Messungen in Herbst und Frühjahr. Möglicherweise existiert für ACTH eine Jahresrhythmik. Die Erfahrungen bei synlab.vet unterstützen diese Beobachtungen. Eine Befundinterpretation im Herbst sollte daher mit Vorsicht erfolgen. Januar 2003: Pferde : 13,4 – 32,4 pg/ml; Ponies: 8,1 – 36,9 pg/ml May 2003   : Pferde  : 13,8 – 22,2 pg/ml; Ponies: 12,0 – 33,1 pg/ml Sept.2002  : Pferde  :  25,6 – 140 pg/ml; Ponies: 34,9 – 479 pg/ml Sept. 2003 : Pferde  :  20 – 236,0 pg/ml; Ponies: 30,6 – 192 pg/ml(Mark T. Donaldson, Sue M.McDonnell, Barbara J. Schanbacher, Steohen V. Lamb, Dianne McFarlane, and Jill Beech Variation in Plasma Adrenocorticotropic Hormone Concentration and Dexamethasone Suppression Test Results with Season, Age, and Sex in Healthy Ponies and Horses J. Vet Intern Med 2005; 19;217-222)Weitere Labordiagnostische Befunde

Sekundär sind meist eine Hyperglycämie und eine mäßige Hyperinsulinämie zu finden.
Alkalische Phosphatase, Leberenzyme und Triglyceride sind bei länger bestehender Erkrankung ebenfalls häufig erhöht.

Um solche möglichen Sekundäreffekte abzuklären, wird ein Screening Pferd empfohlen.

Soll zusätzlich gegen ein equines metabolisches Syndrom (EMS)abgegrenzt werden, empfiehlt sich die Bestimmung des Serum-Insulinspiegels.
Material

  1. Material Bemerkung
    ACTH EDTA-Plasma gefroren EDTA-Blut möglichst schnell abzentrifugieren, das Plasma in ein Röhrchen geben, mit „EDTA-Plasma“ beschriften und einfrieren
    Insulin Serum gekühlt
    Screening Pferd EDTA-Blut und Serum

Weiterführende Diagnostik

Dexamethason-Suppressions-Test

Testdurchführung
1. Bestimmung des Basis-Cortisolwertes (0-Wert)
2. Intramuskuläre Injektion von 40µg/kg KGW
3. Bestimmung des Cortisolwertes nach 19 – 20  Stunden (Cortisol1)

Testinterpretation:
Bei gesunden Pferden sinken die Cortisolwerte um ca. 80% und bleiben über mindestens 20 Stunden auf den tiefsten Werten supprimiert.
Ein nur wenig oder gar nicht supprimierter 20 Stundenwert spricht für ein equines Cushing Syndrom.

Material

2 X Serum
Dexamethason zur i.m. Injektion
TRH Stimmulationstest

Testdurchführung
1. Bestimmung des Basis-Cortisolwertes (0-Wert)
2. Intravenöse Injektion von 0,2mg TRH/100kg KGW (langsam)
3. Bestimmung des Cortisolwertes 15 Min. nach TRH-Injektion
4. Bestimmung des Cortisolwertes 60 Min. nach TRH-Injektion

Testinterpretation:
Bei gesunden Pferden fällt der Cortisolspiegel nach einem anfänglichen Anstieg innerhalb von 60 Minuten etwa auf den Basalwert zurück.
Steigt der Cortisolspiegel nach 15 Minuten um ca. 90% und liegt nach 60 Min. immer noch 50% über dem Basalwert  so spricht dies für ECS.

Material

3 X Serum
TRH zur i.v. Injektion

Differentialdiagnose

Besonders bei jüngeren Pferden kann ein equines Cushing Syndrom im Anfangsstadium einem metabolischen Syndrom ähnlich sein. Leistungsverlust kann ein erstes Anzeichen für ein equines metabolisches Syndrom sein. Es werden ebenfalls Fetteinlagerungen speziell an Kamm, Kruppe und bei männlichen Tieren am Präputium gesehen.

Auch diese Tiere fallen häufig durch eine rezidivierende Hufrehe ungeklärter Genese auf und Polydipsie-Polyurie ist ein häufiges Symptom.

Therapie

Pergolid
Der Dopamin-Rezeptor-Agonist Pergolid ist zur Zeit das Therapeutikum der Wahl zur Behandlung des equinen Cushing´s.
Da die melanotropen Zellen der Pars Intermedia über hypothalamisches Dopamin tonisch inhibitorisch kontrolliert werden, bietet sich ein Dopaminagonist zur Therapie des ECS an. Durch Pergolid wird die vermehrte Abgabe von ACTH gehemmt.
Die Patienten zeigen meist eine deutliche Verbesserung der Symptomatik. Das Medikament verhindert jedoch nicht das progradiente Fortschreiten der Grunderkrankung.
Auch fehlen bislang Kenntnisse über die optimale Dosierung und über die Notwendigkeit einer lebenslangen oder in intervallen durchgeführte Medikation.
Ein weiteres Problem ist, dass Studien in der Humanmedizin darauf hinweisen, dass es unter Pergolid-Therapie vermehrt zu Herzklappenfibrosen kommt. Es stellt sich die Frage, ob Pferde davon auch betroffen sind.
Cyproheptadin
Bei Cyproheptadin handelt es sich um einen Serotonin-Antagonisten. Es wirkt appetitsteigernd und antiallergisch.
Seine Anwendung bei der Therapie des ECS wird kontrovers diskutiert.
Serotonin-Antagonisten bewirken eine Verminderung der CRH-Ausschüttung und darüber eine Hemmung der ACTH – Sekretion. Wahrscheinlich wird  jedoch kein Einfluss auf die autonome  ACTH-Produktion der Pars Intermedia-Neoplasie genommen.
Berichte über Behandlungserfolge sind eher verhalten.
Trilostan
Auch über die Therapie mit Trilostan werden Erfolge berichtet.
Trilostan ist ein 3ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Hemmer und hemmt reversibel die Bildung von ortisol in der Nebennierenrinde. Bekannt ist Trilostan als Therapeutikum der Cushing-Erkrankung beim Hund.
Klinische Symptome, wie Polyurie/Polidipsie und Hufrehe und insbesondere Lethargie (Symptome, die bei einer verstärkten Cortisolsekretion aus der Nebennierenrinde gesehen werden) besserten sich häufig unter Trilostan-Therapie. Da der Angriffspunkt des Medikaments die Nebennierenrinde ist muss von einer reinen Symptom-Behandlung ausgegangen werden.

Fazit

Auch heute noch wird die Erkrankung häufig nicht erkannt, vor allem bei jungen Pferden. Einige Fragen bezüglich der Zusammenhänge von Pathogenese und Symptomatik sind noch ungeklärt. Die Therapie mit Pergolid ist momentan die Methode der Wahl und führt vielfach zur Besserung der Symptomatik, eine Heilung der Erkrankung ist jedoch bislang medikamentös nicht möglich.

Literatur
Mark T. Donaldson, Sue M.McDonnell, Barbara J. Schanbacher, Steohen V. Lamb, Dianne McFarlane, and Jill Beech
Variation in Plasma Adrenocorticotropic Hormone Concentration and Dexamethasone Suppression Test Results with Season, Age, and Sex in Healthy Ponies and Horses
J. Vet Intern Med 2005; 19;217-222

Donaldson et al.
Treatment with pergolide or cyproheptadine of pituitary pars intermedia dysfunction (equine Cushing´s disease)
J. Vet Intern. Med. 2002 Nov-Dec; 16(6):742-6

H.R. Froin et al.
Das equine Cushing-Syndrom
Prakt. Tierarzt, coll. Vet. XXVIII, 16-21 (1998)

McGowan CM, Neiger R.
Efficacy of Trilostane for treatment of equine Cushing´s syndrome
Equine Vet. J. 2003

Couetil L, Paradis MR, Knoll J.
Plasma adrenocorticotropin concentration in healthy horses and in horses with clinical signs of hyperadrenocorticism
J. Vet. Intern Med. 1996 Jan-Feb; 10(1): 1-6

Brüns, Christina;
Diagnose und Therapieverlauf des equinen Cushing-Syndroms  -Rolle des endogenen ACTH –
Inaugural-Dissertation der TiHo Hannover, 2001

McFarlane D, et al.
Nitration and increased alpha-synuclein expression associated with dopaminergic neurodegeneration in equine pituitary pars intermedia dysfunction
J Neuroendicrinol. 2005 Feb; 17(2): 73-80